每个救命新药上市之前，是如何确保它安全有效的呢？这里有一个重要门槛，所有候选新药、医疗器械在进入临床实验、给人试用之前都必须要经过严格且充分的动物实验阶段。在浦东张江，就“藏着”一座国内一流的动物实验平台——上海科学院直属的上海实验动物研究中心（以下简称：实验动物中心）。

生命科学核心技术四大类之一就是实验动物。每一种实验动物都是科学家精心培育出来的，是基础研究中的基础。近日，记者走入位于浦东金科路上的实验动物中心，这里年产约100万只实验大小鼠，数以百万计的斑马鱼等，服务150多家科研单位及创新药团队，为上海及全国生物医药产业发展提供有力支撑。

服务“创新药”打通实验动物全链条

(资料图片仅供参考)

“我们2007年入驻张江，周围就是张江药谷大厦、上海中医药大学，还有众多的创新药企业，离需求单位越近解决问题就越直接。目前中心已经打通了实验动物的全链条。”上海实验动物研究中心主任范春说。

开发中药物进行人体试验前，必须先提出疗效及安全性佐证资料，因此传统上新药研发单位会先以小动物进行“临床前试验”，以获得申请人体试验所需的证据。其中小鼠是最广泛使用的动物，因体型较小易操作，繁殖力强又生长快速（养殖成本相对较低），并具备成熟疾病模式及基因改造工具。

在实验动物中心内，记者看到用于药物毒理试验的小白鼠和基因工程研究的C57小黑鼠被科研人员24小时精心照料；在一间间高等级洁净度的动物房，企业新药研发所需的实验小鼠也根据不同的标准被饲养在不同的培养器中。“我们从2008年就开始记录了一代代实验鼠的家族图谱，保障研究基因背景不被干扰。因为只有在封闭群内模拟人体疾病模型，才能确保准确性。”实验动物中心工作人员表示。

据介绍，实验动物中心已经建立了包含水生实验动物、大小鼠、东方田鼠和小型猪等在内的实验动物种质资源库。如现有保存大、小鼠种质资源就有28个，其中大鼠11个品系、小鼠17个品系。

“中心已将野生的东方田鼠成功培育为净化的封闭种群，建立了洞庭湖和青铜峡东方田鼠封闭种群，并制定了《实验东方田鼠病原体等级及监测》上海市地方标准和《实验动物 东方田鼠遗传质量控制》中国实验动物学会团体标准。”范春介绍说，“其中，洞庭湖东方田鼠封闭种群（S:DTMF）通过了中国实验动物学会实验动物资源鉴定与评价工作委员会鉴定，被认定为‘中国实验动物资源’。”

在实验动物中心的协助下，企业的研发效率也大幅提升。一款可吸收性外科缝线经过中心科研团队在大鼠实验的验证下，顺利获得了医疗器械注册证；另一款新研发的小分子抗瘙痒药物，在成功构建小鼠瘙痒模型后，顺利绘制出了药物的瘙痒抑制曲线，实验数据已被创新药团队用于新药临床研究审批申报。

建立新药研发“神器”模型

实验动物中心近年发展取得了显著成绩，着力“一库两平台”建设：即实验动物种质资源库、实验大动物试验平台及模式生物研发平台。尤其是以机构改革为契机，潜心培育了模式生物研发团队。

何为模式生物？在科学研究及药物研发过程中，为了保证相关实验的科学性、精准性以及较高的可重复性，需要将所研究的一些生理或病理活动相对稳定地体现在标准化的实验动物身上，这类标准化的实验动物（植物）即是所谓的模式生物。作为现代生命科学研究发展的重要工具，也被称为“活试剂”。为加快推动模式动物模型研发交叉应用和产业成果转化，上海科学院特在上海实验动物研究中心挂牌成立了上海科学院模式动物转化研究所。

“别看这一条条斑马鱼还没有小拇指大，但在大规模早期药物研发上，它作为模式生物作用非常大，两周就可以把几百种潜在药物筛选到几十种范围内，大大节约新药研发最早期的成本投入。”上海科学院模式动物转化研究所副所长、上海实验动物研究中心模式生物研发部部长沈如凌指着斑马鱼实验室内的一大排鱼箱详细地向记者介绍着。

和人类基因组的相似度超过87%，71%的人类基因可以在斑马鱼基因组上找到同源基因，因此斑马鱼成为了人类疾病病理学研究的重要“神器”。目前，实验动物中心的斑马鱼药效模型研发平台在肿瘤系统、心脑血管系统、神经系统、代谢系统等多个领域积累应用模型，正为新药研发早期探索中候选药物高通量筛选，实现新药研发“从0到1”的突破提供重要的模型支撑。

记者了解到，实验动物中心还在国内率先开展斑马鱼器官的3D重构和系统化的组织细胞学研究，近年来科研成果在SCI、国内核心期刊上发表，制作了《斑马鱼解剖3D互动系统》等软件（获计算机软件著作权3项），参与起草国标《实验动物 实验鱼质量控制》（GB/T 39649-2020），出版（主编）了国内首部斑马鱼形态学图谱《斑马鱼组织细胞学彩色图谱》（获第32届华东地区科技出版社优秀科技图书二等奖），出版（主编）专著《Color Atlas of Zebrafish Histology and Cytology》，主持的《新型实验动物斑马鱼组织细胞学和标准化研究及应用》获2020年度上海市科技进步三等奖（第一完成单位）。这些研究成果为推动水生实验动物标准化和开发应用奠定了扎实的科研支撑和技术基础。

“斑马鱼一次产卵200个可供20种药物的研究，近期我们还在做肿瘤评价，希望在斑马鱼模型研究的基础上，构建全系列评价体系。”沈如凌说。

相关机构分析，随着创新药研发投入的持续高企，我国模式动物产业近年来快速崛起，在下游需求的推动下，2023年中国模式动物市场规模将达到15亿美元。实验动物中心以特色模式生物模型为研究主体，现已经研发各种模型150多种。

在高端赛道实现“弯道超车”

补上生命科学研究“短板”

不过，在实验动物领域，我国仍处在刚刚起步阶段，发展中面临着很多问题。“前段时间我们参与行业调研，发现60%的用药实验数据不稳定是和实验动物本身质量有关系。”上海实验动物研究中心党总支书记卢慧懿说，“上科院关注到成果转化应用上的短板，而模型动物标准化建立是转化应用最好的结合点。”

短短40年的发展历史，要突破除了在国外先进技术的基础上“深加工”，国内机构也在加快“弯道超车”的步伐，而在这条基础研究的“高端赛道”上，实验动物中心选择了“医用小型猪”资源研发布局。

除了灵长类动物外，无论是器官层面，还是组织及细胞层面，猪均是人类复杂、疑难疾病研究的最适宜模型，而小型猪模型对于人类心血管疾病、药物安全性方面的研究及各种药物代谢方面的研究，都具有很重要的意义。

据介绍，上海实验动物研究中心正在金山区布局建设一个SPF级小型猪生产基地，目前已进入规划建设阶段，将组建一支专业的实验小型猪资源培育及医学模型创制技术服务团队，按照实验动物生产技术要求培育生产标准化的实验小型猪。

“对于生物医药的发展而言，SPF级别实验小型猪的供应，将成为支撑产业发展的一大要素。上海实验动物研究中心带头探索，有望攻克一系列关键共性技术问题。”范春表示。

此外，实验动物中心在现有“一库两平台”的基础上，正探索“中医药动物模型标准评价体系”“罕见病动物模型标准评价体系”等建立。

“罕见病虽然研究价值很高，但因为患病群体少，市场价值相对低，很多市场公司未必愿意大量投入；中医药成份较复杂，建立中医药药效、药理机制等方面评价模型难度系数也很大，但正因为我们是上海市实验动物资源共享服务平台运行维护的主体单位，是政府服务社会的公益性平台，我们更应该去做这些事。”范春说，“市场不做的我们做，有难度的我们做，有特殊性的我们做，全力为上海乃至全国生物医药发展提供关键技术服务和模型资源的保障支撑。”

杨珍莹

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